ADC, 암 치료의 새로운 패러다임을 열다

암은 인류의 공통적인 적이자, 가장 어려운 질병 중 하나입니다. 암은 정상적인 세포가 변이 하고, 무차별하게 증식하고, 전이하면서 인체에 치명적인 피해를 입힙니다. 암을 치료하기 위해서는 암세포를 효과적으로 제거하고, 정상세포를 보호해야 합니다. 하지만 현재까지 개발된 암 치료법은 이러한 목표를 완벽하게 달성하지 못했습니다. 화학요법이나 방사선요법은 암세포를 죽이는 데는 효과적이지만, 정상세포에도 큰 부작용을 일으킵니다. 면역요법이나 타깃요법은 정상세포에는 친절하지만, 암세포에게는 치명적이지 않습니다. 이런 상황에서 암 치료의 새로운 패러다임을 열어준 기술이 바로 ADC(Antibody Drug Conjugate)입니다.

ADC란 무엇인가?

ADC는 항체(Antibody)와 약물(Drug)이 링커(Linker)라는 분자로 결합된 복합체(Conjugate)입니다. 항체는 특정한 단백질에만 부착되는 성질을 가지고 있습니다. 이를 이용하여, 암세포에만 특이적으로 부착되는 항체를 개발할 수 있습니다. 약물은 암세포를 죽이는 데 효과적인 독성 물질입니다. 하지만 단독으로 사용하면, 정상세포에도 치명적인 피해를 입힐 수 있습니다. 링커는 항체와 약물을 연결해주는 역할을 하며, 특정한 조건에서만 끊어질 수 있도록 설계됩니다. ADC는 이렇게 세 가지 요소로 구성되어 있으며, 각각의 역할과 특징은 다음과 같습니다.

• 항체: ADC의 '유도체' 역할을 합니다. 암세포에만 특이적으로 부착되는 항체를 선택하여, 암세포를 표적으로 삼습니다. 항체는 인체 내에서 자연스럽게 분해되므로, 정상세포에는 영향을 미치지 않습니다. 항체는 암세포에 부착된 후, 내포화(endocytosis)라는 과정을 통해 암세포 내부로 들어갑니다. 이때, 항체에 결합된 약물과 링커도 함께 암세포 내부로 들어갑니다.
• 약물: ADC의 '탄약' 역할을 합니다. 암세포를 죽이는 데 효과적인 독성 물질입니다. 약물은 항체에 결합되어 있을 때는 비활성화되어 있으므로, 정상세포에는 영향을 미치지 않습니다. 약물은 암세포 내부로 들어간 후, 링커가 끊어지면서 활성화됩니다. 활성화된 약물은 암세포의 세포분열을 방해하거나, DNA를 파괴하거나, 세포사멸(apoptosis)을 유도하여, 암세포를 죽입니다.
• 링커: ADC의 '접착제' 역할을 합니다. 항체와 약물을 연결해주는 역할을 하며, 특정한 조건에서만 끊어질 수 있도록 설계됩니다. 링커는 인체 내에서 안정적이어야 하며, 암세포 내부에서만 끊어져야 합니다. 링커는 암세포 내부의 pH나 효소 등의 변화에 반응하여, 약물을 방출합니다.

ADC 접합체 구조

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ADC의 장점과 한계

ADC는 암 치료에 혁신적인 기술로 각광받고 있는 이유는 다음과 같은 장점이 있기 때문입니다.

표적 특이성

ADC는 암세포에만 특이적으로 부착되는 항체를 사용하므로, 암세포를 정확하게 표적으로 삼을 수 있습니다. 이는 암세포에만 약물을 전달하고, 정상세포에는 영향을 미치지 않는다는 의미입니다. 이는 화학요법이나 방사선요법과 같은 전통적인 암 치료법과는 큰 차이점입니다. 화학요법이나 방사선요법은 암세포뿐만 아니라, 정상세포도 함께 공격하므로, 심각한 부작용을 일으킵니다. 예를 들어, 화학요법은 면역계, 혈액계, 소화계, 신경계 등의 정상세포에도 손상을 입히므로, 탈모, 구토, 신경통, 감염 등의 증상을 유발합니다. 방사선요법은 DNA에 손상을 입히므로, 암세포를 죽이는 동시에, 정상세포도 변이 시킬 수 있습니다. ADC는 이러한 부작용을 최소화하면서, 암세포에게는 강력한 치료 효과를 보여줍니다.

치료 효과

ADC는 암세포에게는 치명적인 약물을 사용하므로, 암세포를 효과적으로 제거할 수 있습니다. 약물은 암세포의 세포분열을 방해하거나, DNA를 파괴하거나, 세포사멸을 유도하여, 암세포를 죽입니다. ADC는 암세포에 부착된 후, 내포화되어 암세포 내부로 들어가므로, 암세포의 표면에만 작용하는 타겟요법입니다.

부작용

ADC는 정상세포에는 영향을 미치지 않는다고 했지만, 이는 상대적인 것입니다. ADC는 암세포에만 특이적으로 부착되는 항체를 사용하지만, 완벽하게 암세포만을 구분할 수 있는 항체는 아직 개발되지 않았습니다. 즉, ADC는 암세포뿐만 아니라, 일부 정상세포에도 부착될 수 있습니다.

예를 들어, HER2 항체는 유방암이나 위암과 같은 암세포에 특이적으로 부착되지만, 심장세포에도 약간의 부착될 수 있습니다. 따라서, HER2 항체를 사용하는 ADC는 심장에도 부작용을 일으킬 수 있습니다.

또한, ADC는 암세포 내부로 들어가서 약물을 방출하지만, 이 과정에서 일부 약물이 누출될 수 있습니다. 즉, ADC는 암세포 내부에서만 작용하는 것이 아니라, 혈액이나 림프와 같은 인체 내의 다른 부위로도 확산될 수 있습니다. 따라서, ADC는 정상세포에도 독성을 나타낼 수 있습니다.

예를 들어, MMAE 약물은 세포분열을 방해하는 물질로, 암세포를 죽이는 데 효과적입니다. 하지만 MMAE 약물이 누출되면, 혈액세포나 신경세포와 같은 정상세포의 세포분열도 방해하므로, 빈혈이나 신경병증 등의 증상을 유발할 수 있습니다. 

 ADC의 구성

단일 클론 항체는 불안정한 결합을 가진 화학적 링커에 의해 생물학적 활성 약물에 부착됩니다.  항체-약물 접합체는 mAb의 고유한 표적화와 세포 독성 약물의 암 살상 능력을 결합하여 건강한 조직과 질병에 걸린 조직을 민감하게 구분할 수 있습니다.  항체-약물 접합체는 생명공학과 화학의 혁신을 결합하여 새로운 종류의 매우 강력한 바이오 의약품을 형성하는 전문적이고 기술적으로 까다로운 치료법의 일부입니다.

항체-약물 접합체의 독특한 특성은 이러한 소위 무장 항체가 매우 강력한 세포 독성 항암 화학 요법을 암세포에 직접 선택적으로 전달하는 동시에 건강한 조직에는 영향을 미치지 않는다는 것입니다.

 

세포 독성 문제

천연 유래 또는 화학적 합성으로 만들어진 수천 가지의 세포 독소가 있지만, 항체-약물 결합체(ADC)에 사용하기에 적합한 성분은 극소수에 불과합니다.  초기 ADC를 개발할 때 연구자들은 임상적으로 승인된 화학 요법 약물을 사용했는데, 그 이유 중 하나는 이러한 약제가 쉽게 구할 수 있고 독성학적 특성이 잘 알려져 있었기 때문입니다.
그러나 이러한 초기 ADC는 효능이 중간 정도에 불과했고 일반적으로 해당 비접합제보다 표적 종양 세포에 대한 세포 독성이 적었습니다.

이 문제를 해결하기 위해 단독 화학요법제 중 독성이 강한 것으로 밝혀진 화합물을 연구하기 시작했지만, 기존 항암제보다 독성이 100~1,000배 이상 강하고 안정된 고독성 독소의 수는 매우 제한적이었습니다. 

이 중 매우 강력하고 생물학적으로 활성인 항미세소관제, 알킬화제, DNA 소수 홈 결합제 등이 인간화 mAb 표적제와 함께 사용되고 있으며, 이러한 약물은 생물학적 활성도가 ng/Kg 수준으로 가장 강력한 종류의 진행성 암 치료제에 속합니다.

 

maytansinoids메이탄시노이(maytansine; DMs), dolastatin(돌라스타틴), 오리스타틴 auristatin 약물 유사체, 크립토피신(cryptophycin)과 같은 튜불린(tubulin) 중합 억제제의 세포 독성은 세포 주기의 G2/M 단계에서 표적 세포를 체포하여 세포 사멸을 초래하는 튜불린과 결합하여 세포 분열을 억제하는 효과를 보였습니다. 이러한 약제에는 CC-1065 유사체와 같은 듀오카르마이신(duocarmycin) 유도체와 DNA 알킬화제인 듀오카르마이신, DNA 이중 가닥 파괴를 촉매 하는 에스페라마이신(esperamicin)과 칼리세미신(calicheamicin)을 포함한 에네디인계(enediyne) 항생제, DNA 소수 홈 결합제인 피롤로벤조디아제핀(pyrrolobenzodiazepine, PBD)이 포함됩니다.

ADC의 현재 상황과 미래 전망

ADC는 암 치료에 혁신적인 기술로 각광받고 있지만, 아직 초기 단계에 있습니다. 현재까지 FDA가 승인한 ADC 치료제는 다음과 같습니다.

ADC Drug	TradeName	Company	Target	Average DAR	Payload/Payload Class/Payload Action	mAb	Linker	Approval Year	Indication
Gemtuzumab ozogamicin	Mylotarg	Pfizer/Wyeth	CD33	2-3(Lys)	Ozogamicin/ DNA cleavage	IgG4	AcBut acyhydrazone-disulfide(acid cleavable)	2017;2000	relapsed acute myelogenous leukemia (AML)
Brentuximab vedotin	Adcetris	Seagen Genetics, Millennium/Takeda	CD30	4(Lys)	microtubule inhibitor	IgG1	Valine-citrulline(enzyme cleavable)	2011	relapsed HL and relapsed sALCL
Trastuzumab emtansine	Kadcyla	Genentech, Roche	HER2	3.5(Lys)	DM1/ microtubule inhibitor	IgG1	SMCC (non-cleavablelinker)	2013	HER2-positive metastatic breast cancer (mBC) following treatment with trastuzumab and a maytansinoid
Inotuzumab ozogamicin	Besponsa	Pfizer/Wyeth	CD22	2-3(Lys)	ozogamicin/ calicheamicin/ DNA cleavage	IgG4	AcBut acyhydrazone-disulfide(acid cleavable)	2017	relapsed or refractory CD22-positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia
Polatuzumab vedotin-piiq	Polivy	Genentech, Roche	CD79	3-4(Cys)	MMAE/ auristatin/ microtubule inhibitor	IgG1	Valine-citrulline(enzyme cleavablelinker)	2019	relapsed or refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)
Enfortumab vedotin	Padcev	Astellas/Seagen Genetics	Nectin4	4(Cys)	MMAE/ auristatin/ microtubule inhibitor	IgG1	Valine-citrulline(enzyme cleavable)	2019	adult patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer who have received a PD-1 or PD-L1 inhibitor, and a Pt-containing therapy
Trastuzumab deruxtecan	Enhertu	AstraZeneca/Daiichi Sankyo	HER2	8(Cys)	DXd/ camptothecin/ TOP1 inhibitor	IgG1	Glycine-glycine-phenylalanine-glycine (enzyme cleavable)	2019	adult patients with unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer who have received two or more prior anti-HER2 based regimens
Sacituzumab govitecan	Trodelvy	Immunomedics	TROP2	7.6(Cys)	SN-38/ camptothecin/ TOP1 inhibitor	IgG1	CL2A (acid cleavable)	2020	adult patients with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) who have received at least two prior therapies for patients with relapsed or refractory metastatic disease
Belantamab mafodotin-blmf	Blenrep	GlaxoSmithKline (GSK)	BCMA	4(Cys)	MMAF/ auristatin/ microtubule inhibitor	IgG1	Mc (non-cleavable)	2020	adult patients with relapsed or refractory multiple myeloma
Tisotumab vedotin-tftv	Tivdak	Seagen Inc	Tissue factor	4(Cys)	MMAE/ auristatin/ microtubule inhibitor	IgG1	Valine-citrulline(enzyme cleavable)	2021	Recurrent or metastatic cervical cancer
Loncastuximab tesirine-lpyl	Zynlonta	ADC Therapeutics	CD19	2.3(Cys)	SG3199/ PBD dimer/ DNA cleavage	IgG1	Valine-citrulline(enzyme cleavable)	2021	Large B-cell lymphoma
Mirvetuximab soravtansine	Elahere	ImmunoGen	FRα	3.3-5(Cys)	Maytansinoid DM4/ Folate receptor alpha	IgG1	Sulfo-SPDB (cleavable)	2022	Platinum-Resistant Ovarian Cancer
Trastuzumab duocarmazine	SYD985	Byondis	HER2	2.8(Cys)	Duocarmycin/Seco-DUBA	IgG1	Valine-citrulline(enzyme cleavable)	2023	Oncology

https://www.bocsci.com/blog/fda-approved-antibody-drug-conjugates-adcs-by-2023/ 참조

 

이 외에도 수백 개의 ADC 치료제가 임상시험 중이거나 개발 중입니다.

• 새로운 표적 및 항체: ADC는 암세포에만 특이적으로 부착되는 항체를 사용하므로, 적절한 표적을 찾는 것이 중요합니다. 표적은 암세포에만 풍부하게 발현되고, 정상세포에는 거의 발현되지 않는 단백질이어야 합니다. 또한, 표적은 ADC에 부착된 후, 내포화되어 암세포 내부로 들어가야 합니다. 현재까지 알려진 표적은 CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD37, CD79b, HER2, EGFR, PSMA, BCMA, TROP2 등이 있습니다. 이러한 표적에 대한 항체를 개발하고, 특이성과 친화성을 높이는 것이 연구의 핵심입니다.
• 새로운 약물 및 링커: ADC는 암세포를 죽이는 데 효과적인 약물을 사용하므로, 적절한 약물을 선택하는 것이 중요합니다. 약물은 암세포의 세포분열을 방해하거나, DNA를 파괴하거나, 세포사멸을 유도하는 물질이어야 합니다. 현재까지 사용된 약물은 MMAE, MMAF, DM1, DM4, SN-38, calicheamicin, DXd 등이 있습니다. 이러한 약물의 독성과 효능을 높이고, 부작용을 줄이는 것이 연구의 핵심입니다. 또한, 약물은 항체와 링커로 연결되어 있으므로, 적절한 링커를 설계하는 것이 중요합니다. 링커는 인체 내에서 안정적이어야 하며, 암세포 내부에서만 끊어져야 합니다. 링커는 암세포 내부의 pH나 효소 등의 변화에 반응하여, 약물을 방출하는 물질이어야 합니다. 현재까지 사용된 링커는 disulfide, hydrazone, peptide, maleimide, thioether 등이 있습니다. 이러한 링커의 안정성과 반응성을 조절하는 것이 연구의 핵심입니다.

ADC는 암의 종류에 상관없이, 표적이 되는 단백질이 발현되는 암세포에 작용할 수 있기 때문에 폐암, 대장암, 간암, 난소암, 전립선암, 뇌종양 등 다양한 암에 응용될 수 있는 물질입니다. 또한, 암 치료뿐만 아니라, 다른 질병에도 응용될 수 있는데, 예를 들어, 감염성 질병이나 자가면역 질병과 같은 면역계와 관련된 질병에도 사용될 수 있으며, 특정한 병원체나 면역세포에 특이적으로 부착되는 항체를 사용하여, 병원체나 면역세포를 제거하는 데 사용될 수 있습니다. 

 

오리온이 반한 '항암기술'…국내도 해외도 "ADC가 대세"

 

ADC는 암 치료의 새로운 패러다임을 열어준 기술입니다. ADC는 암세포에만 특이적으로 부착되는 항체와 암세포를 죽이는 데 효과적인 약물이 결합된 복합체입니다. ADC는 암세포에만 약물을 전달하고, 정상세포에는 영향을 미치지 않으므로, 암 치료의 효과를 높이고, 부작용을 줄일 수 있습니다. ADC는 현재까지 FDA가 승인한 여러 가지 치료제가 있으며, 수백 개의 치료제가 임상시험 중이거나 개발 중입니다. ADC는 암의 종류에 상관없이, 표적이 되는 단백질이 발현되는 암세포에 작용할 수 있으며, 암 외에도 다른 질병에도 응용될 수 있습니다. ADC는 암 치료의 미래를 밝혀줄 기술로, 많은 연구자와 환자들의 기대와 관심을 받고 있습니다.